Lesión Y muerte Celular - Anatomía Patologica General (APG)

LESION Y MUERTE CELULAR

Para que se produzca la muerte de la célula, tiene que haber injuria o un daño importante que van a producir las alteraciones que ocasionan la muerte de la célula. Los estímulos o los factores etiológicos que pueden provocar muerte celular, es decir, estímulos nocivos; son de muy variados orígenes. Por ejemplo, agentes físicos, las radiaciones, traumas, heridas que pueden llevar a la muerte de tejidos; son agentes físicos, químicos, microbiológicos en general donde tenemos virus, bacterias y hongos que pueden ocasionar muerte a un grupo de células y también algunos estímulos propios del organismo como por ejemplo de origen inmunológico, pueden dañar a las células.

Pero cuando los estímulos o agentes no son tan severos, la célula se puede adaptar y soportar condiciones adversas como por ejemplo al cigarrillo, donde la mucosa respiratoria la cual es cilíndrica ciliada, se adapta para soportar el calor y el humo con agentes químicos nocivos y no se muere el epitelio de los bronquios; la célula va cambiando morfológica y funcionalmente, lo cual puede originar otras cosas como tumores malignos. Entonces tenemos que cuando hay un estimulo que actúa sobre un tejido normal, las células que están en homeostasis, tienen dos caminos; o adaptarse o la muerte.

Esto puede ocurrir en cualquier tejido, como por ejemplo el corazón; el miocardio donde puede haber un estimulo que esta actuando desde ese miocito normal, donde hay un requerimiento mayor porque hay un problema para hacer circular la sangre del pulmón, entonces la célula se agrande, se hipertrofia y se adapta. Al ver un corte transversal del ventrículo, podemos observar un desarrollo muscular mayor que en el normal, ya que es más difícil la circulación hacia el pulmón. Pero a veces este miocardio puede morirse y adopta un aspecto amarillezco con negrusco, lo que delata que se ha producido la muerte, la necrosis de el grupo de células por una injuria demasiado severa; por ejemplo cuando se obstruyen las arterias coronarias y queda una porción sin irrigación, entonces se muere y se produce un infarto. Entonces hipertrofia del miocardio es una señal de adaptación y el infarto, de muerte celular y que puede ocasionar la muerte del individuo cuando es muy grande la lesión.

Hay distintos tipos de agente etiológicos:

-          Hipoxia: menor irrigación, disminución aporte de oxigeno.

-          Físicos: tº, pº, trauma, electroshock

-          Químicos y farmacéuticos

-          Inmunológicos: auto inmunidad (glándulas salivales, tiroiditis)

-          Agentes infecciosos: virus (verrugas, papiloma)

-          Trastornos genéticos: diferencias enzimáticas

-          Desequilibrios Nutricionales: carencias o excesos

Cuando hablamos de una lesión celular, hay que tener en cuenta el lugar de acción del estímulo o noxa; la presencia de efecto pleiotrópico, donde se genera un efecto en cadena, el cual comienza en una célula afectada y seguirá a las células vecinas.

Antes de que podamos ver cambios morfológicos tanto microscópica o microscópicamente, se producen cambios bioquímicos iniciales, los cuáles producirán posteriormente los cambios morfológicos visibles.

Debemos constatarnos del tipo, duración y gravedad de la noxa, así como también el tipo, estado y adaptabilidad de la célula afectada.

La lesiones celulares pueden estar ocasionando cambios inicialmente a nivel del ATP, la cadena respiratoria inicial de la célula; pero antes de se vea afectada la cadena respiratoria, pueden haber cambios que afecten a nivel de la membrana celular, tanto como en la hiperplasia como en la hipertrofia o la metaplasia, inicialmente hay factores que afectan a los receptores de la membrana celular y esto puede llevar a alteraciones de la síntesis de proteínas y así a la integridad del citoesqueleto. Por ejemplo, en el miocardio; cuando hay una hipertrofia, hay aumento de componentes del citoesqueleto celular. También, cuando nosotros tenemos algunas adaptaciones de las células, se pueden acumular sustancias patológicas en el citoplasma a nivel de los lisosomas, las cuales van a ocasionar lesiones en un órgano o tejido.

Lo más común en lesión celular, es la lesión Isquemica, o sea, lesiones por disminución del aporte sanguíneo; Hipoxiaca, por disminución de Oxigeno. También hay lesiones por la liberación de radicales libres y de origen químico.

Cuando tenemos un estimulo, disminuye el ATP, cantidad de energía, la cual esta interrelacionado con la Mitocondria, donde se podrán ver los cambios iniciales de injuria celular a nivel de microscopia electrónica. Los daños en la membrana, también podrían estar ocasionando alteraciones en los lisosomas que ocasionan liberación de enzimas que van a destruir los componentes de la misma célula o de células adyacentes; por eso se habla de efecto pleiotrópico, cuando una célula se daña, se rompe la membrana y puede liberar enzimas lisosomales que van a actuar sobre las células vecinas. Hay daño en la membrana, y eso significa pérdida de componentes celulares.

Cuando un estímulo actúa, también se puede producir liberación de calcio y eso va a producir daño en las proteínas y también aparecen algunos radicales (OH, O2, agua oxigenada), que contribuyen en el daño de la célula.

Entonces cuando nosotros tenemos una lesión, tenemos una línea donde la célula se adapta o no puede adaptarse y muere; es difícil establecer ese punto de no retorno, pero se supone que cuando hay una lesión en la membrana celular, ya no hay vuelta atrás. Ahí se liberan fosfolípidos, que va a constituir lesión en el citoesqueleto, liberación de radicales libres, y todo eso ocasiona salida de enzimas, mayor afluencia de calcio, se libera calcio en la mitocondria y esto va a ocasionar más daño en la célula.

Cuando hay daños metabólicos, puede haber una disminución en la fosforilación oxidativa, disminución del ATP, desprendimiento de ribosomas, disminuye la síntesis proteica, y la célula puede empezar a producir cúmulos de sustancia lipidia en los tejidos, pero no se necrosa, no cruza la línea de no retorno. No solo hay mecanismo de adaptación por acumulo de lípidos, sino también por depósitos de calcio o de algunos pigmentos en los tejidos.

Cuando ocurre esta disminución del ATP, baja la bomba para el sodio, baja la glucólisis, y eso puede llevar a que baje el pH, se pueden producir cambios a nivel del núcleo, y si sigue bajando el pH se pueden producir liberaciones de enzimas lisosomales y ahí cruza la barrera y muere la célula.

A veces, cuando esta disminución del ATP se mantiene, puede ocurrir la disminución del Sodio, la célula puede hincharse, esta hinchazón ocurre inicialmente en la mitocondria, donde se van perdiendo las crestas mitocondriales pero no significa que sea irreversible. Puede haber otros cambios como perdida de las microvellosidades, vesículas, hinchazón del retículo endoplásmico; pero estos cambios observables a microscopia electrónica son reversibles.

Entonces, cuando llegamos al daño irreversible, significa que la célula posee un daño en la membrana celular fundamentalmente; hay una incapacidad para revertir las lesiones mitocondriales.

Ocurre la perdida progresiva de fosfolípidos, anomalías en el citoesqueleto, liberación de oxigeno reactivo, liberación de lípidos que van a actuar como detergentes en el núcleo de algunas células y perdida de aminoácidos intracelulares.

Cuando una lesión es inducida por liberación de radicales libres desde el núcleo; se origina  a partir de energía radiantes (rayos X, radiación Uv); reacciones oxidantes (endógenas); también algunas sustancias toxicas como el tetracloruro de carbono (CCl4), mediante la peroxidación lipídica, que va a ocasionar daños en el hígado; como el hígado graso, donde la célula se adapta  o necrosis, donde la celula muere. Esta liberación de radicales actúa provocando una peroxidación de los lípidos de la membrana celular, pueden modificar algunas proteínas (enlaces cruzados con grupos SH) o lesiones en el ADN donde pueden ocurrir mutaciones o simplemente la muerte celular.

Otros agentes químicos pueden producir lesiones; como el Cloruro de mercurio, que es un acido que cae sobre una membrana, alterando la permeabilidad de la célula. El cianuro va a inhibir la cadena respiratoria y así puede morir rápidamente el individuo. El Paracetamol, una droga que se usa; afecta alterando reacciones químicas, como en el hígado.

Cuando nosotros tenemos una célula normal, puede haber veces donde actúe una injuria, la célula trata de adaptarse, y puede que se recupere; pero muchas veces puede que esta célula que recibe una injuria, puede llegar a morir. Cuando muere esta célula, los primeros cambios que indican muerte celular, se observan las mitocondrias hinchadas, perdiendo su aspecto normal. El retículo endoplásmico también se observa hinchado o dilatado, los lisosomas se rompen y así se liberan las enzimas lisosomales que van a dañar a la membrana para terminar rompiéndola y dañar también a otras células. Además “figuras de mielinas”, que son partes del citoesqueleto; se van a plegar tomando una disposición parecida a la mielina de las fibras nerviosas; y por eso su nombre. Finalmente la célula se fragmenta y se muere; produciéndose la necrosis.

Cuando tenemos un estímulo que aumente la demanda, por factores de crecimiento y algunas hormonas, los órganos pueden aumentar de tamaño. En el adulto, en el tamaño de un órgano o de un tejido, nosotros podemos distinguir una hipertrofia o hiperplasia; a veces puedes existir las dos combinadas.

Hiperplasia: se refiere al aumento del tamaño de un órgano o tejido, por el aumento del número de células, por lo tanto, sólo podrá ocurrir en tejidos con capacidad de síntesis de DNA.

Hipertrofia: es el aumento del tamaño de un tejido u órgano, por el aumento del tamaño de las células que lo componen, como ocurre por ejemplo en el miocardio ya que éste no tiene capacidad de multiplicarse en un adulto y ante un requerimiento nuevo, se adapta aumentando el tamaño de la fibra muscular. Si necesitan poseer una facilidad de síntesis proteicas, ya que algunas veces se generan nuevos organelos en el citoplasma de la célula, haciendo que ésta se vea más grande. Fisiológicas: físico culturismo, embarazo. Patológicas: hipertensión arterial que produce hipertrofia en el miocardio.

Como hay estímulos que necesitan una mayor demanda, pero también hay veces que hay poco aporte nutricio o una disminución de los estímulos, como por ejemplo por disminución de hormonas; entonces algunos órganos se pueden atrofiar fisiologica o patológicamente, al igual que las hiperplasias fisiológicas (mama en periodo de lactancia mediante estímulos hormonales; compensatoria al extirpar un riñón) o patológicas (factores de crecimiento fibroblasticos, epiteliales; en la encía puede ocurrir por un mal ajuste de prótesis; en la lengua, un aumento de las papilas por presencia de bacterias o medicamentos; virus del papiloma que afectará a la epidermis).

Atrofia: significa que hay un menor aporte nutricional y se va a encoger un órgano, ya que se pierde sustancia que lo forma;  como también puede haber un menor aporte hormonal; como ocurre por ejemplo en el útero de una mujer, donde hay un menor estimulo de estrógenos, y se va a atrofiar. También por la perdida de la innervación de fibras musculares, perdida del aporte sanguíneo, el envejecimiento o atrofia senil, pérdida de piezas dentarias, donde se ve una disminución de materia ósea de los rebordes alveolares de los maxilares; en presencia de una anemia, ocurriendo una disminución del aporte de oxígeno,  donde se puede ver una disminución de las rugosidades palatinas y perdida de papilas gustativas en la lengua; en glándulas donde se pierden los acinos glandulares, quedando solamente ductos rodeados por tejido adiposo y un aumento de colágeno, y así quedara una glándula que no producirá saliva normalmente.

Como ya dijimos, el humo de un cigarrillo va a producir una irritación en los tejidos, donde va a ocasionar un cambio en ellos, de epitelio cilíndrico ciliado a plano pluriestratificado. Esto lo llamamos Metaplasia escamosa, pero estos cambios son siempre dentro de los mismos tejidos, es decir, de la misma hoja embrionaria. Al producirse esta adaptación, pueden haber dos caminos; uno es a la adaptación, y otra a la producción de cáncer. También podemos encontrar metaplasia en los conductos de las glándulas salivales, donde pueden aparecer cálculos, los cuales hacen cambiar los epitelios de estos conductos. Otro tipo de metaplasia ocurre en el esófago cuando hay reflujo de jugos gástricos por una falla del esfínter. Cuando hay una disminución de Oxigeno o de irrigación, producida por virus, bacterias u hongos; se genera una Isquemia, la cual puede ser reversible o irreversible. Dentro de este daño irreversible donde la célula va a morir, vamos a ver dos conceptos: Necrosis y Apoptosis.

Muerte Celular: NECROSIS

Es el resultado de un daño irreversible en la estructura y función celular. Puede ser ocasionada por diversos factores; al igual que los factores que producen hiperplasia o hipertrofia. Nosotros podemos identificar mediante microscopia óptica la presencia de necrosis, cuando somos capases de observar pignosis (condensación de la cromatina, núcleo muy teñido), cariorrecis (se condensan grumos de cromatina en el núcleo) o cariolisis (dilución de la cromatina, núcleo casi vacío); además el citoplasma se vera eosinofilico y homogeneo.

Existen distintos tipos de Necrosis:

Necrosis por coagulación: es una coagulación de las proteínas de los tejidos producida por una considerable baja del pH. Se conserva el perfil de la célula pese a que el tejido se muere. Es común la muerte por Hipoxia, excepto en el cerebro.

Dentro de la necrosis por coagulación tenemos:

Necrosis Caseosa: (caseum - queso), coloración amarillenta, similar a un queso. Muy típica de encontrar en la Tuberculosis (bacilos). Al observarla al microscopio con coloración corriente, la observaremos con una coloración rojiza, o sea, eosinofílica; y al lado del tejido necrótico, veremos inflamación, producida por enzimas lisosómicas de las bacterias; tejido desorganizado con algunos grumos.

 Necrosis por Liquefacción: la célula se licua, y veremos completamente alterado al órgano o tejido, ya no se pueden reconocer los límites celulares. Es común que la veamos ante infecciones bacterianas (bacterias piógenas); por ejemplo, el Pus presente en un absceso. Aquí podemos encontrar las colonias bacterianas en el tejido rodeadas por una gran cantidad de neutrófilos con signos de muerte celular y se produce la inflamación como forma de respuesta.

Dentro de la necrosis por liquefacción tenemos:

Necrosis Grasa: ocurre fundamentalmente en el páncreas, cuando se produce una inflamación de éste. Se rompen las células y se liberan las enzimas (lipasas pancreáticas) por una hidrólisis de las membranas celulares principalmente de las células grasas periféricas del órgano (pancreatitis). Se liberan ácidos grasos y calcio, haciendo visibles tanto histológica como clínicamente los depósitos de estos componentes (necrosis pancreática aguda).

Gangrena: tipo de necrosis clínica, la cual se produce por una perdida de irrigación de un miembro, siendo así una necrosis por coagulación inicialmente; pero que genera una infección, licuando a las células y asiendo visible clínicamente la patología (necrosis por licuefacciónà gangrena húmeda).

APOPTOSIS: Muerte celular, pero no es ocasionada por agentes infecciosos, sino que a veces, producida como un proceso normal. Ocurre muchas veces en la embriogénesis donde cesa el estímulo (factores de crecimiento), y así la célula no puede crecer mas, y muere. También puede haber apoptosis por la involución dependiente de hormonas; en tumores, los cuales crecen demasiado rápido; por factores inmunológicos; por atrofia hormonadependiente como la atrofia prostática después de la castración; atrofia post obstrucción de conductos glandulares en el páncreas, parótida y riñón; por sustancia liberadas por los Linfocitos T citotóxicos; por virus; y lesiones por estímulos nocivos a bajas dosis.

Existen varias enfermedades asociadas a la apoptosis; en algunas puede estar aumentada (las células se mueren muy rápidoà SIDA, ameloidosis) y otras inhibidas (la célula no entra en el proceso de muerte en el momento que le corresponde porque algo alteró su ciclo celularà Cáncer).

Se produce por factores:

Extrínsecos: Radiación, factores de crecimiento, hormonas, linfocitos T citotóxicos

Intrínsecos

Los factores van a activas cadenas de Caspazas las cuales llevaran finalmente a la muerte celular

Morfología:

-          La célula se contrae, menor tamaño; el citoplasma se vuelve mas denso, pero los organelos se mantienen en su forma normal

-          Se condensa el material genético, la cromatina (marginación)

-          Se forman los cuerpos apoptóticos, que son vesículas rodeadas por membrana citoplasmática, con organelos y restos del núcleo de la célula

-          Se fagocitan estos cuerpos apoptóticos por macrófagos o células vecinas

Durante la Apoptosis ocurren una serie de eventos bioquímicos. El primero, es la fragmentación de las proteínas, gracias a las Caspasas, que son enzimas que van a atacar a las proteínas constituyentes del citoesqueleto celular. Luego se generan los enlaces entrecruzados de aminoácidos, los cuales son realizados por la enzima Transglutaminasa; siguiendo una fragmentación del material genético, para terminar con una exocitosis de factores que van a servir como señal para la posterior fagocitosis de los cuerpos apoptóticos.